Vào mùa xuân năm 334 TCN, khi đang là một thanh niên trẻ ở tuổi 23, Seleukos theo Alexandros Đại đế tiến vào châu Á. Vào thời gian chiến dịch Ấn Độ bắt đầu năm 327 TCN, ông đã được thăng chức lên làm chỉ huy lực lượng tinh nhuệ nhất trong quân đội Macedonia, là "bearers Shield" (Hypaspistai), sau đó được gọi là "Những chiếc khiên bạc". Người ta kể lại rằng khi Alexandros vượt qua sông Hydaspes trên thuyền, ông đã mang theo Perdiccas, Ptolemaios, Lysimachos và cũng có thể có Seleukos.

Trong trận đánh sông Hydaspes, Seleukos dẫn quân của mình chống lại những con voi chiến của vua Porus. Có lẽ Seleukos không có vai trò trong việc lập kế hoạch thực tế của cuộc chiến. Ông cũng không được nhắc đến trong bất cứ vị trí độc lập nào của trận đánh, không giống như Craterus, Hephaistion, Peithon hay Leonnatus, những người có một đội quân lớn dưới sự kiểm soát của mình.[6] Lực lượng Royal Hypaspistai của Seleukos luôn được đặt dưới tầm mắt của Alexandros và theo sự sắp xếp của ông. Sau đó họ được tham gia vào các chiến dịch ở thung lũng sông Ấn, trong trận chiến chống lại người Malli và trong cuộc vượt qua sa mạc Gedrosian.

Seleukos đã mang theo người vợ tương lai của mình, công chúa Apama, con gái của Spitamenes, tới Ấn Độ. Tại đây, nơi mà bà đã sinh cho ông người con trai đầu lòng, cũng là người thừa kế sau này, Antiokhos vào năm 325 TCN. Tại buổi hôn lễ tập thể tổ chức ở Susa năm 324 TCN, Seleukos chính thức kết hôn Apama, và sau đó bà đã sinh hạ tiếp cho Seleukos 2 người con gái hợp pháp là Laodike và Apama. Tại thời điểm đó, Alexandros đã kết hôn với con gái của Darayavaush III trong khi những người Macedonia khác lập gia đình với những phụ nữ Ba Tư. Sau khi Alexandros qua đời, trong khi các tướng lĩnh cao cấp Macedonia từ bỏ những bà vợ Susa của mình, thì Seleukos là một trong số rất ít người vẫn giữ, và Apama dã trở thành vợ và sau này là hoàng hậu trong suốt cuộc đời của ông.[7]

Seleukos đã ba lần được đề cập trong các nguồn tài liệu cổ, trước khi Alexandros qua đời. Đó là những chi tiết ông đã tham gia một chuyến đi thuyền gần Babylon, tham gia các bữa tiệc tối của Medeios, người Thessalian với Alexandros, và tới thăm đền thờ của Sarapis. Trong phần đầu tiên của câu chuyện, vương miện của Alexandros đã bị thổi bay khỏi đầu ông và rơi xuống cánh đồng lau sậy gần hầm mộ của các vua xứ Assyria. Seleukos đã bơi để tìm mang nó trở lại và đặt nó trên đầu mình để giữ cho nó được khô. Tính xác thực của câu chuyện này là không rõ ràng. Câu chuyện về bữa tối của những Medeios có thể là sự thật nhưng cốt truyện đầu độc nhà vua là không đáng tin vì không có nhiều thông tin chi tiết và bối cảnh. Trong phần cuối của câu chuyện là kể về việc Seleukos đã ngủ trong ngôi đền của Sarapis để cầu mong cho sức khỏe của Alexandros có thể phục hồi. Tính xác thực của câu chuyện này cũng là một dấu chấm hỏi.[8]